Das Schloss verdankt seinen Bau in der zweiten Hälfte des 17. Jahrhunderts dem gesteigerten Repräsentationsbedürfnis der absolutistischen Fürsten. Nach dem Dreißigjährigen Krieg gab es gemäß der Bestimmungen des Westfälischen Friedens in Osnabrück abwechselnd einen katholischen Fürstbischof (dessen Residenz bis dahin die Iburg war) und einen evangelischen Fürstbischof. Der erste weltliche (lutherische) Fürstbischof von Osnabrück war Ernst August von Braunschweig-Lüneburg (1662-1698), der ab 1667 das neue Schloss als vierflügelige Residenz errichten ließ. Das viergeschossige Hauptgebäude beherbergte dabei neben einer Hauskapelle auch eine 25 Meter langen, repräsentativen Festsaal.
Nachdem das Königtum Hannover und später auch der englische Thron an das Haus Braunschweig-Lüneburg gefallen war (Georg Ludwig von Braunschweig-Hannover wurde als George I. 1714 König von England), blieb das Osnabrücker Schloss lange Zeiträume unbewohnt.
Mit dem Ende des alten Reiches und der Aufhebung der geistlichen Fürstentümer 1803 verlor auch das Osnabrücker Schloss seine Funktion als Residenz. In den folgenden Jahrzehnten wurde das Gebäude für Verwaltungszwecke genutzt und beherbergte zu Zeiten des Nationalsozialistischen Terrorregimes Verhör- und Gefängniszellen der Geheimen Staatspolizei.
Durch die Bombenangriffe des Zweiten Weltkrieges bis auf die Außenmauern zerstört, wurde das Schloss nach dem Krieg wieder aufgebaut. Der Schlossgarten, der im 17. Jahrhundert als barocker Schlossgarten nach den Plänen des bekannten Gartenarchitekten Martin Charbonnier entstanden war, wurde nach Plänen von Prof. Werner Lendholt auf seiner ursprünglichen Fläche neu gestaltet. Seit 1974 beherbergt das Schloss unter anderem Präsidium und Verwaltung der neugegründeten Universität Osnabrück.
